Екатерина Зернова родилась 9 апреля (27 марта по старому стилю) 1900 года в Симферополе. Её отец, Сергей Алексеевич Зернов – известный учёный-гидробиолог, зоолог, впоследствии академик. В 1902 году семья перебралась в Севастополь, так как главу семейства назначили заведующим Севастопольской биологической станции. Когда Екатерине было 14 лет, семья переехала в Москву.
В 1917 году Екатерина окончила художественную студию Ф. Рерберга. До 1923 года она училась в Московском университете на физико-математическом факультете, параллельно посещала Государственные свободные художественные мастерские (1919–1924), где занималась у И. Машкова, А. Шевченко и Д. Штеренберга.
В конце 1920-х годов Екатерина ступила в члены ОСТа, в рамках которого а вела активную общественную работу: оформляла клубы, стенгазеты, рисовала карикатуры. Как иллюстратор она работала в журналах «Искорка», «Пионер», «Колхозные ребята», «Красная нива», «Безбожник у станка», в издательствах «Долой неграмотность», Учпедгиз и других. Екатерина проиллюстрировала несколько книг, в том числе детских, для издательств «Посредник» и «Госиздат», занималась плакатом, в частности для борьбы с неграмотностью проектировала «Плакатный букварь». После раскола ОСТа в 1931 году Екатерина перешла в «Изобригаду», общество «производственной тематики» в живописи. Она участвовала в создании панно для Советского павильона на Всемирной выставке в Нью-Йорке (1939) и панно в павильоне Дальнего Востока на Всесоюзной сельскохозяйственной выставке (1939).
Во время Великой Отечественной войны Екатерина была командирована Военно-санитарным музеем на фронт, где делала зарисовки в госпиталях, медсанбатах, операционных (1943–1944). После войны она писала полотна, посвящённые героизму моряков Черноморского флота, тематические и исторические картины. В 1945–1953 годах она преподавала в Московском институте прикладного и декоративного искусства. Екатерина Сергеевна активно работала в театре и кино. В 1947 году она создала эскизы костюма Эмилии к постановке спектакля «Южный узел», подготовила эскизы декораций для кинофильма И. Пырьева «Кубанские казаки» (1949), в 1957 году – подготовила ряд работ для спектакля «Обрыв» (театр Советской Армии). С конца 1950-х годов основное место в её творчестве заняло монументальное искусство: сграффито, живописные и мозаичные панно для выставочного зала в Ялте, химического комбината в Салавате, Института океанологии в Москве, антропологического музея МГУ и другие. В 1967 году она стала председателем правления Художественного фонда СССР. В 1974 году Екатерине Сергеевна было присвоено звание Заслуженный художник РСФСР. Она автор книг «Будущему художнику об искусстве живописи. (Заметки преподавателя)» (М., 1976), «Воспоминания монументалиста» (М., 1985) и множества статей в периодической печати. В 1970-х годах Зернова исполнила серию «Чудеса зоопарка» – большие листы темперой. Иллюстрации полны, по её собственному признанию, «эмоционального отношения к зверюшкам».
В 1925 году Екатерина Зернова участвовала в первой выставке ОСТа. С конца 1920-х годов она начала участвовать в международных выставках. С 1929 по 1933 год Екатерина экспонировалась на выставках Всесоюзного общества культурной связи с заграницей (ВОКС). В 1936 в Москве прошла её первая персональная выставка.
Произведения Екатерины Зерновой находятся в Государственной Третьяковской галерее, Музее современной истории России в Москве, Астраханской картинной галерее им. Б. Кустодиева, Музее искусства Каракалпакии им. И. Савицкого (Нукус, Узбекистан), Национальном музее в Варшаве (Польша), а также в частных коллекциях Рэйнолда Джонсона и Мэтью Боуна.
Екатерина Зернова скончалась 23 апреля 1995 года в Москве.
