Фёдор Бруни родился 27 декабря (15 по старому стилю) 1801 года (по другим данным 10 июня 1799 года) в Милане в семье художника и реставратора Антонио Бароффи-Бруни. В 1807 году его отец с семьёй переезжает на постоянное местожительство в Россию. Понимая всю важность его дальнейшего художественного образования, Антонио стал хлопотать через друзей о возможности поступления сына в Воспитательное училище при Императорской Академии художеств (ИАХ).
В 1809 году Фёдор поступает в Воспитательное училище, а позднее – в класс исторической живописи ИАХ. В историческом классе Академии Фёдор получает блестящее образование у академических педагогов: профессора Григория Ивановича Угрюмова (1764–1823), академика Василия Козьмича Шебуева и заслуженного профессора ИАХ Алексея Егоровича Егорова. За успехи Фёдор был награждён серебряной медалью. В Академии он познакомился с братьями Брюлло: Фёдором, Александром и Карлом. В 1818 году он участвовал с работой «Самсон и Далила» в конкурсе на Большую золотую медаль, дававшую право на пенсионерство, но не получает награды. Большую золотую едаль получает Карл Брюлло, а Фёдор получает звание художника с правом на чин XIV класса.
По настоянию отца Фёдор уезжает в Италию самостоятельно. Он много работает: копирует по заданию Академии фрески Рафаэля, пишет полотна на библейские («Святая Цецилия») и мифологические («Пробуждение граций») сюжеты. Написав несколько картин он принимается за первую большую картину «Смерть Камиллы, сестры Горация», которая в 1824 году была выставлена в Капитолии и принесла её ему известность. В Петербурге эта работа появилась через десять лет, и за неё Фёдор получил звание академика. Полотно было выполнено в лучших традициях классицизма. Однако он не получает никаких денег ни за свою первую большую историческую картину, ни за вторую «Святая Цицилия» (1825). В 1825 году умирает отец Фёдора, и он остаётся фактически без средств к существованию. Только покровительство и помощь светской красавицы княгини Зинаиды Волконской спасает положение. В знак благодарности за помощь он становится активным членом её римского кружка. Лишь в 1828 году высочайшим указом государя–императора Николая I ему назначается стипендия и он остаётся в Италии на пять лет. В Италии Фёдор знакомится с Анжеликой Серни и через год женится на ней. В это время он пишет картины на сюжеты античной мифологии «Пробуждение граций» (1827) и «Вакханка, поящая амура» (1828). Его полотна обращают на себя внимание чувственной красотой богинь, их нежными телами и расслабленными позами граций. Его профессиональные достижения были оценены, и он получил ответственный заказ на копирование для ИАХ двух росписей Рафаэля в Ватикане. Поверив в свои силы, Фёдор решил сам создать великое произведение, избрав сюжетом для него эпизод из Ветхого Завета – историю Медного змия, поставленного Моисеем. Но в 1836 году ему пришлось прервать начатую работу и вернуться в Петербург по приказу государя–императора. Федор, к тому времени уже профессор 2-й степени, и начинает увлечённо преподавать в ИАХ. В 1837 году он в числе трёх живописцев, делает наброски после смерти Пушкин, и его рисунок «А.С. Пушкин в гробу» получает широкое признание в России. В августе 1838 года супруги Бруни покидают Петербург и вновь отправляются в Италию. Командировка в Италию продолжается два с половиной года. Фёдор плодотворно работает над полотнами на библейские сюжеты. Для Казанского собора он создаёт образ «Покров Пресвятой Богородицы» и дописывает свою известную картину «Медный змий». Павел Третьяков проявил интерес к творчеству Бруни лишь в конце 1860-х годов, заказав для своей коллекции его полотно «Образ Спасителя». В 1871 года Третьяков договорился с Бруни и поручил Аполлинарию Горавскому (1833–1900) написать его изображение. На роспись достраиваемого Исаакиевского собора, Фёдор представляет в 1845 году 25 картонов с библейскими сюжетами, двенадцать из которых были выполнены. В 1849 году его назначают хранителем картинной галереи Эрмитажа, а в 1855 году его назначают на должность ректора ИАХ, которая за время его руководства становится настоящим оплотом классицизма. В 1872 году утверждают его эскизы к росписи Храма Христа Спасителя, но работали по ним уже его ученики.
Работы Фёдора Бруни регулярно демонстрировались на академических выставках и в ряде других.
Работы Фёдора Бруни находятся в Государственном Русском музее, Государственной Третьяковской галерее, Государственного Эрмитажа, Саратовском государственном художественном музее им. А.Н. Радищева, Ивановском объединение художественных музеев, Государственном музее А.С. Пушкина, Государственном музейном объединение «Художественная культура Русского Севера» и в частных собраниях.
Фёдор Бруни скончался 11 сентября (30 августа по старому стилю) 1875 года в Санкт–Петербурге. Похоронен на участке Святого Петра Выборгского католического кладбища. В 1936 году в связи с закрытием кладбища захоронение вместе с надгробием было перенесено на Тихвинское кладбище.
