Григорий Агафонов родился 31 января (19 по старому стилю) 1819 года в семье крестьянина в Шуйском городке Тотемского уезда Вологодской губернии (ныне село Шуйское Вологодской области).
В 1841–1850 годах Григорий был вольноприходящим учеником Императорской Академии художеств. Он учился живописи у А.Г. Варнека. За время обучения в Академии Григорий получил Малую серебряную медаль за картину «Деревенский мальчик» (1846) и звание неклассного художника по исторической и портретной живописи (1850). В 1853 году Григорий начал изучать мозаику на мозаичном отделении Академии художеств, сначала сверхштатным с 28 мая (16 по старому стилю) 1853 года, а потом штатным учеником с 14 февраля (2 по старому стилю) 1853 года. В 1859 году он получил звание художника мозаического заведения.
Григорий писал картины в духе Венецианова. В 1851 году он написал картину «Две девушки». С 1857 года он принимал участие в исполнении по эскизам Т.А. Неффа и А.Е. Бейдемана мозаичных образов для Исаакиевского собора: св. Петра и Меркурия (1857–1859), св. Исаакия, Всех Святых (исполнены три головы с левой стороны, 1861–1864), св. Николая Кочанного (1864–1866), св. прор. Анны и праведной Елизаветы (1866–1869). За работу в Исаакиевском соборе в 1866 году Григорий удостоился звания классного художника 3-й степени, а в 1868 году – классного художника 2-й степени. В 1867 году он получил бронзовую медаль на Всемирной выставке в Париже за фамильный мозаичный образ «Всех святых», выполненный совместно с И.Д. Бурухиным и М.П. Муравьёвым. Агафонов внёс значительный вклад в развитие мозаичного искусства в России, его работы стали частью культурного наследия страны. Преподавательская деятельность и многочисленные заказы подорвали его здоровье, и в 1869 году он уехал в отпуск в Вологду.
Григорий Агафонов демонстрировал свои работы на Всемирной выставке в Париже (1867). Григорий Михайлович жил и работал в середине XIX века, когда система регулярных художественных выставок в России ещё не была так развита, как в XX веке. Основной акцент в его творчестве делался на выполнении государственных и церковных заказов, а не на участии в экспозициях.
Местонахождение живописных произведений Григория Агафонова неизвестно.
Григорий Агафонов скончался 14 сентября (2 по старому стилю) 1869 года в Вологде. Похоронен на малой родине – в селе Шуйское.
